Publication dans Nucleic Acids Research

Une nouvelle voie moléculaire dans la réponse des cellules cancéreuses aux agents génotoxiques



Une collaboration entre plusieurs équipes du GIGA de l’Université de Liège et du département de microbiologie et maladies infectieuses de l’Université de Sherbrooke au Canada a débouché sur la mise en évidence d’une nouvelle voie moléculaire impliquée dans la réponse des cellules cancéreuses aux agents génotoxiques.

En thérapie anticancéreuse, le succès de la chimiothérapie repose sur l’induction d'un programme de mort cellulaire, enclenché spécifiquement dans les cellules tumorales suite à leur exposition à des agents chimiques et permettant leur élimination. La cisplatine est un agent chimiothérapeutique utilisé pour traiter de nombreux types de cancers, dont le cancer des ovaires ou celui du sein. Malgré son efficacité, le problème récurrent de l'utilisation de la cisplatine consiste en l'apparition de cellules cancéreuses résistantes et d'effets secondaires parfois sévères. Les équipes du Dr Yvette Habraken et du Pr Franck Dequiedt (GIGA-Molecular Biology of Diseases) ont identifié une nouvelle voie moléculaire impliquée dans la réponse des cellules cancéreuses à la cisplatine. Les chercheurs ont montré que suite à l'exposition à la cisplatine, c-Jun, un facteur moléculaire classiquement impliqué dans la transcription (étape précoce du processus d'expression des gènes), modifiait également l'épissage des ARNm (étape essentielle du processus d'expression des gènes, définissant la structure des ARNm matures). Via cette fonction, c-Jun induit l'expression d'une forme particulière de l'enzyme mitochondriale COASY, impliquée dans la mort cellulaire en réponse à la cisplatine. Ces découvertes pourraient, à terme, contribuer à améliorer l'efficacité des traitements génotoxiques anticancéreux et à en limiter les effets délétères.

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© Adeline Deward - Illumine (illustration ci-dessus et photo d'illustration)

Modèle: Rôle atypique post-transcriptionnel du facteur de transcription c-Jun.
En présence de cisplatine, l’interaction directe entre c-Jun et la protéine de liaison à l’ARN RBM39 est favorisée, ce qui réduit le recrutement de RBM39 sur les ARN pré-messagers et induit un épissage alternatif façonnant ainsi la réponse cellulaire au stress. 
A gauche: épissage de COASY dépendent de RBM39 conduisant à un isoforme long. 
A droite: épissage alternatif de COASY induit par le cisplatine conduisant à un isoforme court dont l’expression favorise la fusion mitochondriale et l’apoptose

 

Cette étude est le résultat de multiples collaborations entre chercheurs du GIGA (Yvette Habraken, Franck Dequiedt, Alain Colige, Olivier Peulen) et les plateformes technologiques (GIGA-Imaging et GIGA-Genomics).


Financements : ARC de l’ULiège (Yvette Habraken/Alain Colige), FNRS, Télévie, Fondation Léon Fredericq, Fondation contre le Cancer

Référence

The transcription factor c-Jun inhibits RBM39 to reprogram pre-mRNA splicing during genotoxic stress
Florence Lemaitre, Fatima Chakrama, Tina O’Grady, Olivier Peulen, Gilles Rademaker, Adeline Deward, Benoit Chabot, Jacques Piette, Alain Colige, Charles Lambert, Franck Dequiedt, Yvette Habraken

Nucleic Acids Research, gkac1130, https://doi.org/10.1093/nar/gkac1130

Contacts

Yvette Habraken

Franck Dequiedt

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